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苏拉明钠的技术路线概述
2013-11-22 15:34:36
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关于苏拉明钠的合成方法,目前现有文献 [GB224849] 和文献[Heymann B, Angew.chem.1924, 37, 585]报道的路线, 大致是以1-氨基-4, 6, 8-萘三磺酸钠为起始原料, 先与 4- 甲基 -3- 硝基苯甲酰氯酰化, 然后铁粉还原, 再与 3- 硝基苯甲酰氯酰化, 再铁粉还原, 最后与光气酰化制得苏拉明钠。
此合成路线中工艺复杂, 操作难度大,产率较低, 安全性差, 在合成过程中, 两次用到铁粉还原, 操作难度较大, 产率低, 废渣多, 而且原料中用到剧毒气体光气, 因此使用该路线进行工业化生产面临诸多的问题。
近来有文献报道(Ullmann H, Meis S, et al., J.Med.Chem.2005, 48,7040-7048)采用Pd/C催化氢化进行硝基的还原以解决现有技术中使用铁粉还原产率低的问题。
但该文献中的方法仍存在不足:时间过长, 反应进行不够彻底, 会产生杂质 ( 最终会形成与苏拉明钠结构相似的杂质, 导致终产品纯化困难 ) 等问题。
专利CN 102746197 A报道的工艺, 以 Pd/C 催化氢化代替铁粉还原,用碳酰二咪唑代替剧毒的光气,总产率较高,较前几个工艺有了很大的进步,但是所用原料比较贵,还是有一一定的成本高缺陷。
苏拉明钠的技术合成和应用现在已经具有了较为完备的技术基础,在可预见的未来,随着技术的不断进步,苏拉明钠的技术合成将会越来越简单,应用领域将会越来越广阔,其在人类生活中所起的作用也会越来越大。
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本文转自 叮当快药,由元素商城整编转载,如转载请注明出处,如有侵权,请联系删除。最近,因为周海媚离世的原因,红斑狼疮再次冲上了热搜。那么,红斑狼疮到底是何疾病?为何偏爱女性?这个病有多严重?今天我们来详细说说。什么是系统性红斑狼疮?系统性红斑狼疮,是一种慢性系统性自身免疫性疾病,常见于育龄期女性,常常导致全身多器官损害。该病最主要的免疫病理特征是b淋巴细胞免疫耐受缺失、自身反应性b淋巴细胞过度增殖以及自身抗体的产生。目前发病机制还不清晰,仍缺乏良好的治愈手段,治疗主要以糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主。该病可引起血细胞减少,其中血小板减少较常见,称为继发性血小板减少症。其表现十分隐匿,以皮肤瘀斑、黏膜出血和乏力为主,血常规检查可以发现血小板显著减少,严重者可以出现内脏出血,甚至危及生命。这类患者血小板减少的根本原因在于血小板抗体产生、血小板破坏过多,也可以是巨核细胞生成血小板功能减退。以上免疫过度激活,导致自身免疫性疾病发生,如果出现皮疹、皮肤瘀斑、口腔黏膜出血、关节痛等表现,需要及时到风湿免疫科就诊。我国患者发病率居世界第二中华医学会风湿病学分会制定的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》(以下简称《诊疗指南》)显示,我国系统性红斑狼疮病率约为30-70/10万。国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发布的《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》(以下简称《报告》)指出,据估测,我国约有100万名红斑狼疮患者,发病率位居全球第二。根据《报告》,我国红斑狼疮患者的10年生存率虽已升至目前的89%,但25-30年后的存活率呈断崖式下降,仅为30%。目前我们已经实现了红斑狼疮患者的10年生存率与发达国家水平相当的目标。但随着病程的延长,几乎所有红斑狼疮患者都会出现不同程度的脏器受累,伴随逐渐累积的脏器受累的不可逆损伤,最终造成多器官功能衰竭,导致患者死亡。红斑狼疮为什么尤其偏爱女性?2009年由北京协和医院风湿免疫科牵头在我国建立了中国系统性红斑狼疮研究协作组,对我国红斑狼疮患者的流行病学特征进行了调查。数据显示,我国系统性红斑狼疮患者的平均发病年龄为30.7岁,女男比例为12∶1,诊断时的平均年龄为31.6岁,其中年龄<18岁者占4.58%;18~40岁者占79.56%,反映出我国系统性红斑狼疮患者绝大多数为青年人。另外,红斑狼疮在女性中更为常见,科学家发现可能是雌激素造成的。虽然还没有证据证明,雌激素或任何其他激素与狼疮之间有直接的因果关系,但许多女性在月经前期或怀孕期间,当雌激素水平较高时,红斑狼疮症状更为严重,这表明激素可能在调节红斑狼疮活动中起到一定的作用。此外,紫外线照射和吸烟均可诱发系统性红斑狼疮发病与复发,吸烟者的病情更严重,更易发生肾损害。系统性红斑狼疮是多因素导致的自身免疫性疾病,致病因素包括遗传、性别、性激素、紫外线环境等,因此病情异质性强,个体化诊疗要求高。出现这些症状要当心系统性红斑狼疮好发于15-45岁的育龄期女性,临床表现复杂多样,初期症状往往较隐匿。中华医学会风湿病学分会发布的《系统性红斑狼疮诊疗规范》指出,系统性红斑狼疮临床表现具有高度异质性,不同患者的临床表现各不相同。常见的有以下症状:1.发热、疲乏等全身症状;2.面颊部蝶形红斑等皮肤黏膜损害症状;3.肌肉骨骼、肾脏、肺、心脏、消化系统、神经系统、血液系统受累等。有两个以上系统受累合并自身免疫证据(如自身抗体阳性、补体降低等)的年轻女性,需高度警惕。早期不典型的系统性红斑狼疮可表现为:1.抗炎退热治疗无效的反复发热;2.反复发作的非致畸性多关节痛和多关节炎;3.持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎;4.不能用其他原因解释的皮疹、网状青斑、雷诺现象;5.肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿;6.血小板减少性紫癜或溶血性贫血;7.不明原因的肝炎;8.反复自然流产或深静脉血栓形成或非高危人群出现卒中发作等。红斑狼疮的诊断与治疗红斑狼疮的诊断需依赖症状、病史、辅助检查结果等多个方面,由于不同类型的红斑狼疮诊断依据各不相同,且诊断及分型均较为复杂,确诊及分型有一定难度,患者很难自行判断是否患病,应在医生指导下综合多方面情况后进行评判。红斑狼疮仍缺乏根治手段,治疗目标是改善症状、控制病情,保证长期生存、预防器官损伤,尽可能降低疾病的活动度和减少药物不良反应,提高患者生活质量并指导患者管理疾病。通常情况下,系统性红斑狼疮主要通过应用糖皮质激素联合免疫抑制剂进行治疗。4个红斑狼疮的常见误区1.生活中接触红斑狼疮患者,会被传染?除了皮肤损害,系统性红斑狼疮患者还可以出现发热、关节肿痛、乏力、口鼻黏膜溃疡及其他器官系统损害。虽然系统性红斑狼疮也可以像感冒、其他皮肤病那样出现发热、皮疹,但系统性红斑狼疮并不是传染病,大家和狼疮患者密切接触,如拥抱、握手、聚餐、性行为等等,并不会“感染”系统性红斑狼疮。2.输了狼疮患者的血,也会“感染”系统性红斑狼疮?国内外有报道狼疮患者在输血后出现高热、溶血甚至过敏性休克。健康人如果输了带有大量狼疮相关抗体的血,也有出现这些急性表现的可能,但目前国内外还没有报道;至于抗体能否进一步沉积或损害各器官如肾脏、皮肤,引起狼疮样表现甚至狼疮发病,也需要相应的研究来论证。根据我国的《献血者健康检查要求》,患有自身免疫病如系统性红狼狼疮的人群是不能献血的,因此,患有系统性红斑狼疮患者应当避免献血。3.红斑狼疮具有遗传倾向,患者不能生孩子?不一定。红斑狼疮本身并不影响患者的生育能力,只是为了避免母胎面临的风险,需要提前计划生育,因为妊娠期禁用许多红斑狼疮的治疗用药。一般来说,在通过适用于妊娠期的药物使疾病静止6个月后再尝试受孕,并且需要接受孕前评估,受孕的患者最好能继续使用适用于妊娠期的药物并在妊娠期持续用药。但如果红斑狼疮患者在疾病活动度较高(尤其是肾炎)或有严重相关损伤(如肺动脉高压、心血管疾病)时妊娠,并发症发生率和死亡率较高,且胎儿结局不良。此外,红斑狼疮本身不是遗传性疾病,但有一定的遗传倾向,是红斑狼疮患者需要考虑的问题。也就是说,如果家里有人得过红斑狼疮,那么孩子可能更容易得。4.红斑狼疮一定有面部红斑?不一定。红斑狼疮患者的免疫系统会无差别攻击全身器官,因此红斑狼疮的症状多样化,只是皮肤尤其是面部皮肤更多人关注,因此脸部红斑最常亦往往最先被人注意到。最后提醒大家,如果身体出现问题,千万不要产生麻痹思想,或者讳疾忌医。应当及时就诊,遵从医嘱治疗,树立信心非常重要。

噻唑(thiazole),也称1,3-噻唑,是一种同时含有硫和氮的五元杂环化合物。“噻唑”也指一大类衍生物。噻唑本身是一种具有吡啶类气味的淡黄色液体,分子式为C3H3NS。[1,2]噻唑环是维生素硫胺素(B1)的重要组成成分之一。分子和电子结构噻唑是唑类化合物中的一员,除此之外还有咪唑和恶唑。噻唑环是平面的且具有芳香性。噻唑的特征在于比相应的恶唑具有更大的π电子离域,因此具有更大的芳香性。在HNMR光谱中,氢的化学位移(在7.27和8.77ppm之间)也证明了这种芳香性,显著地表明出了强的抗磁性环电流。计算的π电子密度将C5标记为亲电取代的主要位点,将C2标记为亲核取代的位点。噻唑及其盐噻唑官能团是维生素B1和埃博霉素的一个重要的组成结构。其他比较重要的噻唑化合物包括其与苯的稠环衍生物,即苯并噻唑,存在于萤火虫的化学荧光素中。当噻唑中的氮原子被烷基化后,就形成了一个噻唑盐。在施泰特尔反应和安息香缩合中,噻唑盐可以当作催化剂。噻唑染料也被用来染棉花。噻唑类化合物在生物大分子中的含量很高,而氧原子替代硫原子的恶唑类化合物则不然。它存在于天然存在的肽中,并被用于开发拟肽分子(即模仿肽的功能和结构的分子)[3]。应用取代的1,3-噻唑结构在天然产品和合成材料的应用中无处不在。[4]图1.天然产品和人工合成分子中出现的噻唑化合物从不同海洋生物的蓝藻中分离出的含噻唑的天然产物包括小分子线性肽(例如图1中的Nordysidenin1)、线性寡肽(称为Apramidas)、环肽(例如图1中所示的TenuecyclamideA2)和生物碱。[5]此外,在一些土壤细菌提取物中还发现了一些含有噻唑环的大环类化合物和环状内酯。[6]1,3-噻唑是药物发现阶段中的一种特殊分子砌块。许多基于噻唑的化合物被证实具有抗肿瘤、抗真菌和酶抑制活性;[7] 其中一些是目前批准的药物。[8] 1,3-噻唑在有机合成中也是不可或缺的,在不对称反应中可作为甲酰基官能团的固定基团和手性助剂。[9,10]1,3-噻唑衍生作为荧光染料(如噻唑橙3)已在细胞学中作为DNA的“发光”探针得到重要应用。该技术受益于含有噻唑的半导电共轭聚合物[11]以及催化剂,如图1中的化合物4 [12]。参考文献1. Zoltewicz,J.A.;Deady,L.W.(1978).QuaternizationofHeteroaromaticCompounds.QuantitativeAspects.AdvancesinHeterocyclicChemistry.Vol.22.pp.71-121.doi:10.1016/S0065-2725(08)60103-8.ISBN9780120206223.2. Eicher,T.;Hauptmann,S.(2003).TheChemistryofHeterocycles:Structure,Reactions,Syntheses,andApplications.ISBN978-3-527-30720-3.3. Mak,JeffreyY.W.;Xu,Weijun;Fairlie,DavidP.(2015-01-01).PeptidomimeticsI(PDF).TopicsinHeterocyclicChemistry.Vol.48.SpringerBerlinHeidelberg.pp.235–266.doi:10.1007/7081_2015_176.ISBN978-3-319-49117-2.4. ChenB.;Heal,W.InComprehensiveHeterocyclicChemistry,3rdedition,eds.A.R.Katritzky,C.A.Ramsden,E.F.V.Scriven,andR.J.K.TaylorPergamon,Oxford,2008.Vol.4,p.635.5. König,G.M.;Kehraus,S.;Seibert,S.F.;Abdel-Lateff,A.;Müller,D.ChemBioChem2006,7,229.6. Hofle,G.H.;Bedorf,N.;Steinmetz,H.;Schomburg,D.;Gerth,K.;Reichenbach,H.Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,1567.7. (a)Kumar,S.;Patil,M.T.;Kataria,R.;Salunke,D.B.Eds.Gupta,G.K.;Vinod,K.Chem.DrugDesign2016,243-281.(b)Thorat,B.R.;Joshi,V.;Thorat,V.B.Heterocycl.Lett.2016,6,389-409.8. Accordingtowww.drugbank.caasofSeptember2019thereare28thiazole-containingmarketeddrugs.Thesedrugsincludenaturalproducts,natural-product-basedarchitectures,andpurelysyntheticcompounds.9. Dondoni,A.;Marra,A.Chem.Rev.2004,104,2557.10. Velazquez,F.;Olivo,H.F.Curr.Org.Chem.2002,6,303.11. (a)Subramaniyan,S.;Kim,F.S.;Ren,G.;Li,H.;Jenekhe,S.A.Macromolecules2012,45,9029.(b)Hussain,S.;De,S.;Iyer,P.K.ACSAppl.Mater.Interfaces2013,5,2234.12. (a)Luo,Q.-L.;Tan,J.-P.;Li,Z.-F.;Nan,W.-H.;Xiao,D.-R.J.Org.Chem.2012,77,8332.(b)Frija,L.M.T.;Pombeiro,A.J.L.;Kopylovich,M.N.Coord.Chem.Rev.2016,308,32-55.

抗体结构抗体也称为免疫球蛋白(Ig),是B细胞产生的大型Y型糖蛋白,作为主要免疫防御。抗体特异性结合称为抗原的独特病原体分子。抗体以有四条多肽组成的Y型单元的一个或多个拷贝存在(图1)。每个Y单元包含两个相同的重链(H)和两个相同的轻链(L);重链和轻链的序列和长度不同。Y型的顶部包含可变区(V),也称为片段抗原结合(F(ab))区。该区域与抗原的特定部分(称为表位)紧密结合。抗体碱基由恒定结构域(C)组成,并形成Fc片段(FragmentCrystallizationRegion)。该区域对于免疫反应期间抗体的功能至关重要。图1:抗体结构。Y型抗体通过柔性铰链区链接在中间。抗原结合发生在可变域(V),由免疫球蛋白重链(H)和轻链(L)组成。抗体的碱基包括恒定结构域(C)。VH为重链可变结构域,VL为轻链可变结构域,CH为重联恒定结构域,CL为轻链恒定结构域。F(ab)和Fc片段Y型的抗体可以被胃蛋白酶切割成三个片段:两个F(ab)区和一个Fc区。F(ab)区包含与同源(特异性)抗原结合的可变结构域。Fc片段为淋巴细胞和二抗表面上的内源性Fc受体提供结合位点。此外,染料和酶可以与抗体的Fc部分共价连接,以实现实验可视化。重链重链的类型定义了抗体的总体类别或亚型。哺乳动物Ig重链有五种类型,用希腊字母表示:α、δ、ε、γ和μ。这些链分别存在于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗体中。重链的大小和成分不同,α和γ含有大约450个氨基酸,而μ和ε含有大约550个氨基酸。每条重链都有两个区域:恒定区(CH)和可变区(VH)。恒定区在所有相同同种型抗体中是相同的,但在不同同种型抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有由三个串联Ig结构域(CH1,CH2,CH3)组成的恒定区和用于增加灵活性的铰链区。重链μ和ε具有由四个免疫球蛋白结构域组成的恒定区。重链的可变区(VH)根据产生它的B细胞而有所不同,但对于单个B细胞或B细胞克隆产生的所有抗体来说是相同的。每条重链的可变区长约110个氨基酸,由单个Ig结构域组成。轻链哺乳动物只有两种类型的轻链,即lambda(λ)和kappa(κ),它们的多肽序列差异很小。轻链具有两个连续的结构域:恒定结构域(CL)和可变结构域(VL)。轻链的大约长度为211-217个氨基酸。每个抗体都包含两条始终相同的轻链。其他类型的轻链,例如iota(ι)链,存在于软骨鱼和硬骨动物等低等脊椎动物中。抗体亚型在哺乳动物中,抗体分为物种亚型IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。每种亚型都有独特的结构,如图2所示。亚型根据数量和重链类型而变化。它们的生物学特性,功能位置和处理不同抗原的能力也有所不同(表1)。图2:抗体结构和亚型。表1:不同抗体同种型的结构和功能。抗原-抗体相互作用:抗体如何以及在何处结合F(ab)抗体区域包含称为互补位的抗原结合位点。互补位与抗原的特定部分(称为表位)结合,表位是抗原的一小部分,有时只有几个氨基酸长(图3)。互补位和表位通过互补的形状和分子间相互作用(例如范德华力、氢键、静电和疏水相互作用)结合在一起;这些力的强度决定了抗体的亲和力。图3:抗原-抗体相互作用的示意图。参考文献1. AlbertsB,JohnsonA,LewisJ,etal.MolecularBiologyoftheCell.4thedition.NewYork:GarlandScience;2002.Chapter24,TheAdaptiveImmuneSystem.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26830/2. MurphyK,WeaverC.Janeway'sImmunobiology.9thedition.NewYork:GarlandScience;2016.Chapter5,AntibodiesandAntigens. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27125/JanewayCA,TraversP,WalportM,etal.Immunobiology:TheImmuneSysteminHealthandDisease.5thedition.NewYork:GarlandScience;2001.Chapter5,AntibodiesandAntigens. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27101/