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现代农业:2月上旬尿素价格跌 复合肥价格涨
2014-03-14 10:48:59
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维生素D是一种亲脂性类固醇衍生物,为一种激素的前体,属于脂溶性维生素,负责增加肠道对钙、镁和磷酸盐的吸收,还有其他多种生物效应。对人类而言,维生素D中最重要的化合物是维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(又称为胆钙化醇)。维生素D对在钙元素的体内平衡和代谢中具有重要作用,可用以预防佝偻病和“成人骨软化症”,与钙质合用可以预防出现常见于老年人群的骨质疏松症。此外,维生素D对于神经肌肉功能、炎症都有功效,同时还影响许多基因的表达和翻译,调节细胞的增殖、分化和凋亡。维生素D的主要天然来源是通过日光照射后在皮肤表皮的下层的化学反应生成胆钙化固醇(特别是UVB辐射),而维生素D3需由紫外线照射后,由7-脱氢胆固醇经光照进行光化学反应转变而成,动物皮肤细胞中含有7-脱氢胆固醇,因此多晒太阳是获取维生素D的简易方法。人类一天只需暴露在阳光下10分钟,自身即可合成足够的维生素D3。两种形式的维生素D都要经过两次羟化作用,形成活性代谢物1,25-二羟基维生素D(1,25(OH)2D),当特指从维生素D3合成时,称为钙三醇(1,25(OH)2D3)。第一次羟化作用发生在肝脏,由CYP2R1编码的D-25-羟化酶将维生素D3转化为25-羟基维生素D3(钙化醇或25(OH)D3)。在DBP的帮助下,25-羟基维生素D3循环进入肾小管,由CYP27B编码的25-羟基维生素D-1α-羟化酶进行第二次羟化,产生1,25-二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)。这一反应被游离钙、无机磷酸盐和最终产品(1,25(OH)2D)所抑制,而被甲状旁腺激素(PTH)所刺激,PTH是25-羟维生素D-1α-羟化酶的调节剂。图1显示了1,25-二羟基维生素D2和1,25-二羟基维生素D3的合成途径。1,25(OH)2D负责钙的肠道运输、肾脏钙的吸收、骨骼的形成和维持、胰岛素的分泌和血压调节。为了启动这些生物过程,1,25(OH)2D与其高亲和力的维生素D受体(VDR)结合,VDR是一个配体激活的转录因子,它与视黄醇X受体(RXR)复合形成一个异源二聚体,导致维生素D反应元件识别和与这些生物过程相关的基因转录。图1. 1,25-二羟基维生素D2和D3的合成在肠道中,hetereodimer复合物的结合调节了钙结合蛋白calbindin的转录,该蛋白协助钙穿过细胞膜转移到血液中。1,25(OH)2D辅助调节calbindin的表达似乎可以控制分泌胰岛素细胞内的细胞内钙通量。1,25(OH)2D对成骨细胞的骨形成和破骨细胞的维持也至关重要。在成骨细胞中,异体二聚体诱导受体激活剂NF-κΒ配体(RANKL)的表达。RANKL与RANK受体的结合释放出一个信号级联,导致分化和破骨细胞生长。在甲状旁腺中,1,25(OH)2D参与了对PTH基因转录的抑制、VDR浓度的调节以及甲状旁腺对钙的反应。维生素D缺乏和高血压之间的相关性可能是由于1,25(OH)2D作为肾素-血管紧张素系统的负面内分泌调节剂的作用。一项实验研究表明,VDR敲除的小鼠经历了高水平的肾素表达和血管紧张素的产生,导致高血压。除了VDR参与这些生物过程外,VDR还需要β-catenin辅助诱导成年表皮的毛囊形成。Palmer等人在用4-羟基-他莫西芬(4OHT)诱导形式的稳定β-catenin在角蛋白14启动子(K14ΔNβ-cateninER)控制下构建的转基因小鼠中证明,维生素D类似物可抑制β-catenin诱导的毛囊肿瘤形成。图2,A-C比较了维生素D类似物处理和未处理小鼠的尾部,以及野生型和K14ΔNβ-cateninER转基因小鼠的染色尾部切片。Palmer等人,也报道了在没有VDR的情况下,β-catenin会诱发人类肿瘤,其特征是浸润性基底细胞癌。图2,D和E显示了用β-catenin和VDR标记的trichofoluloma和基底细胞癌的人类皮肤切片。实验研究认为,VDR是Wnt途径的转录效应器,促进毛囊分化并调节Wnt诱导的肿瘤形成。这项调查是最近研究的一个例子,使人们更深入地了解维生素D参与癌症相关机制。图2. VDR调控β-catenin诱导的皮肤肿瘤研究表明,维生素D的缺乏与结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和其他破坏性的癌症类型有关。据称,将人口的平均循环25(OH)D水平提高到约50ng/mL,每年可预防约58,000例乳腺癌和约49,000例结肠直肠癌。然而,由于有效的治疗水平可能会产生高钙血症,所以上限的剂量限制是至关重要的。这些信息是基于观察性研究与随机试验相结合的结果。预防癌症的维生素D指南侧重于25(OH)D的水平,而不是血液中的1,25(OH)2D,因为1,25(OH)2D的产生是由肾脏严格控制的。通过阳光照射或饮食摄入增强的维生素D水平不会导致1,25(OH)2D产生的可测量的增加,但确实会导致25(OH)D浓度的可测量的增加。肾脏不是25(OH)D羟化的唯一位置;多种组织,包括皮肤、乳房、结肠、肺和大脑都有将25(OH)D代谢为1,25(OH)2D的能力。有人认为,提高血液中的25(OH)D水平可提供足够的25(OH)D底物,使各种组织类型能够利用本地合成的1,25(OH)2D来保护细胞不受控制地生长和成熟以及恶性肿瘤风险。细胞生长和成熟控制可能归因于维生素D的抗血管生成特性。Mantell等人显示,对"激活的"内皮细胞进行1,25(OH)2D处理可明显抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的内皮细胞萌发和延伸,这是血管生成过程的一个必要阶段。另一项体内研究显示,1,25(OH)2D处理产生的肿瘤比没有1,25(OH)2D处理的小鼠形成的肿瘤的血管化程度低。以前关于维生素D和癌症的研究结果导致了一个新的癌症病因学模型的产生,被称为DINOMIT(分离、启动、自然选择、过度生长、转移、内卷和过渡)。该模型描述了细胞之间的交流丧失是癌症发展的驱动力。这个新模型与致癌性和癌症干细胞模型有很大的不同。加州大学旧金山分校的塞德里克-加兰说:"在这个新模型中,我们提出这种损失可能在癌症中发挥关键作用,因为它破坏了对健康细胞周转至关重要的细胞之间的沟通,使更具侵略性的癌细胞得以接管。"当有足够的维生素D水平时,细胞会粘附、交流,并作为成熟的上皮细胞行事,但如果维生素水平不足,它们可能会失去粘性,同时失去作为分化细胞的身份,并恢复到干细胞的状态。加兰进一步指出,"维生素D可能通过重建具有完整维生素D受体的恶性肿瘤的细胞间连接来阻止癌症过程的第一阶段"。尽管DINOMIT模型和本文介绍的其他科学报告为维生素D的有益价值提供了有力的解释,但还需要更多的研究和长期的临床研究来充分了解维生素D对人类疾病预防的影响。参考文献1.GARLAND CF, GARLAND FC. 1980. DoSunlightandVitaminDReducetheLikelihoodofColonCancer?. IntJEpidemiol. 9(3):227-231. https://doi.org/10.1093/ije/9.3.2272.Holick MF. 2005. TheVitaminDEpidemicanditsHealthConsequences. 135(11):2739S-2748S. https://doi.org/10.1093/jn/135.11.2739s3.Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. 2007. VitaminDsignallingpathwaysincancer:potentialforanticancertherapeutics. NatRevCancer. 7(9):684-700. https://doi.org/10.1038/nrc21964.Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. 2005. VitaminD. AmericanJournalofPhysiology-RenalPhysiology. 289(1):F8-F28. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00336.20045.Pálmer HG, Anjos-Afonso F, Carmeliet G, Takeda H, Watt FM. TheVitaminDReceptorIsaWntEffectorthatControlsHairFollicleDifferentiationandSpecifiesTumorTypeinAdultEpidermis. PLoSONE. 3(1):e1483. https://doi.org/10.1371/journal.pone.00014836.Mantell DJ. 2000. 1alpha,25-DihydroxyvitaminD3inhibitsangiogenesisinvitroandinvivo. etal.,Circ.Res.. 87,214-2207.Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, Garland FC. 2009. VitaminDforCancerPrevention:GlobalPerspective. AnnalsofEpidemiology. 19(7):468-483. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2009.03.0218.2009,May26. UniversityofCalifornia-SanDiego.NewModelOfCancerDevelopment:LowVitaminDLevelsMayHaveRole.ScienceDaily.

传统疫苗可分为四种类型,即减毒活疫苗、灭活疫苗、亚基疫苗、重组疫苗、多糖疫苗和结合疫苗以及类毒素疫苗。虽然这些疫苗中有许多在控制传染病方面发挥着重要作用,但有些疫苗并不能提供很好的疾病防护,而且很多传染病都没有获得许可的疫苗。而且,也有安全问题困扰着我们。比如,在社会上免疫功能低下的人群中使用一些活疫苗是很危险的。重组疫苗或多糖疫苗比许多现有疫苗更安全,更明确,反应性更低,但通常是较差的免疫原。这就是为什么我们需要佐剂来提高它们的功效。铝基佐剂是最常用的佐剂,但有一个局限性,即它们可能会诱导局部反应,并且可能无法产生强大的细胞介导免疫。因此,科学家们更加注重为下一代疫苗开发新型佐剂和递送系统。纳米颗粒(NPs)是一种新型的、有较好应用前景的疫苗递送载体。疫苗抗原可以被封装到NP中或偶联到NP表面(图1)。因此,NP是递送那些在注射时迅速降解或可以诱导短暂的局部免疫反应的抗原的理想选择。此外,由某些复合材料制成的NPs不仅可以进行抗原的定点递送,而且可以延长抗原的释放时间。 图1:纳米载体结构示意图到目前为止,许多可生物降解或生物相容性的NPs在改善抗原特异性免疫反应方面显示出很大的希望,如聚合物颗粒、壳聚糖、金或银颗粒和磁性颗粒。这些NPs的特点及其在疫苗制剂中的用途讨论如下。聚合物颗粒聚合颗粒用于包裹抗原,有助于防止抗原降解并控制抗原的缓释。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚D-l-丙交酯(PLA)和聚邻位酯(POE)是应用最广泛的粒径超过200纳米的聚合物颗粒。这些颗粒是可生物降解或生物相容性的,并已被批准用于人体。尽管聚合物颗粒能够包封大尺寸的药物并通过偶联到合适的官能团来改善摄取和靶向,但它们在包封、储存和释放过程中也存在抗原稳定性问题。壳聚糖纳米粒子壳聚糖是从甲壳类动物壳中提取的几丁质中提取的线型多糖。由于其多阳离子性、可生物降解性、生物相容性、黏附性以及易于物理和化学修饰,已被用作药物递送基质。壳聚糖可以很容易地与其他聚合物连接,包括聚乙二醇(PEG),三聚磷酸酯(TPP)或PLGA,形成壳聚糖纳米颗粒,增强蛋白质或抗原负载。由于其天然带正电荷,壳聚糖很容易封装带负电荷的DNA,因此壳聚糖也是DNA疫苗递送的理想选择。此外,其固有的黏附性有利于多肽和蛋白质跨越粘膜屏障的运输,为通过口腔和鼻腔途径递送抗原提供了优势。生物相容性的纳米粒子乳胶、金、二氧化硅或聚苯乙烯颗粒是不可降解的,但具有生物相容性,并已成功地用作抗原载体和佐剂。由于这些颗粒存在于组织中,并为持续刺激提供抗原储存库,因此与这些颗粒偶联的抗原可诱导长期免疫反应性。研究表明,尽管聚苯乙烯纳米颗粒会逐渐从肺部清除,但在注入一个月后,它们仍然可以被检测到。此外,金纳米颗粒可以通过促进Th1和Th2反应来提高DNA疫苗接种的效率。同时,二氧化硅纳米颗粒也在基础研究和临床试验中被用作基因传递载体。磁性纳米颗粒磁性纳米颗粒作为一种很有前途的药物,已被用于许多生物医学应用,如磁共振成像、靶向药物递送和疫苗载体。这些颗粒具有不同的形式,包括球形、棒状、空心和核壳状。最近,科学家在体外合成了超顺磁性氧化铁纳米颗粒/聚乙烯亚胺(SPIONs/PEI)聚合物复合物,以增强疟疾DNA疫苗(MSP1-19)在真核细胞中的凝聚和递送。结果显示,在外部磁场下,MSP1-19的表达量显著增加(图2)。此外,复合物的细胞毒性与脂质体2000的基准非病毒试剂相当。图2:SPIONs/PEI-A/DNA多聚体在基因转染过程中施加或不施加磁场和脂质体2000试剂产生的PyMSP1-19的密度测定结果。实验至少进行了三次重复。尽管各种各样的纳米颗粒已被开发并用作递送载体或免疫增强剂,但纳米颗粒在疫苗递送中的应用仍处于早期发展阶段。仍然存在许多挑战:1)难以重复合成具有一致和理想性质的非聚集纳米颗粒;2)我们仍然缺乏对纳米粒子的物理性质如何影响其生物分布和靶向的基本理解;3)我们应该更多地了解这些特性如何影响它们与生物系统的相互作用,从细胞水平到组织,再到整个身体。通过解决这些问题,纳米颗粒的新型疫苗系统将在不久的将来变得更加实用。参考文献1.Gregory,A.E.,Williamson,D.,&Titball,R.(2013).Vaccinedeliveryusingnanoparticles.Frontiersincellularandinfectionmicrobiology,3,13.https://doi.org/10.3389/fcimb.2013.000132.Al-Deen,F.N.,Ho,J.,Selomulya,C.,Ma,C.,&Coppel,R.(2011).SuperparamagneticnanoparticlesforeffectivedeliveryofmalariaDNAvaccine.Langmuir,27(7),3703-3712. https://doi.org/10.1021/la104479c3.Pati,R.,Shevtsov,M.,&Sonawane,A.(2018).Nanoparticlevaccinesagainstinfectiousdiseases.Frontiersinimmunology,9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.022244.Zhao,L.,Seth,A.,Wibowo,N.,Zhao,C.X.,Mitter,N.,Yu,C.,&Middelberg,A.P.(2014).Nanoparticlevaccines.Vaccine,32(3),327-337. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.11.0695.Sahdev,P.,Ochyl,L.J.,&Moon,J.J.(2014).Biomaterialsfornanoparticlevaccinedeliverysystems.Pharmaceuticalresearch,31(10),2563-2582. https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-014-1419-y6.Xiang,S.D.,Fuchsberger,M.,DeL.Karlson,T.,Hardy,C.L.,Selomulya,C.,&Plebanski,M.(2013).Nanoparticles,immunomodulationandvaccinedelivery.InHandbookofImmunologicalPropertiesofEngineeredNanomaterials (pp.449-475). https://doi.org/10.1142/9789814390262_0015

光致反应会经历一种特殊的分子转换,形成一种不是通过热反应得到的产物。近年来,可见光诱导的光反应得到了进一步的发展。可见光下的光反应不需要高能紫外光来激发,并且该反应在温和条件下就能发生,以避免高温的影响得到意想不到的副产物。一种既能在可见光照射下进行单电子氧化又能进行还原的光催化剂,即所谓的“可见光光氧化还原催化剂”,得到了人们广泛的关注,因为它是一种有可能用作于太阳光氧化还原的催化剂[1]。和在氧化或还原试剂共存下的热反应相比,过程更加简单,也不会因为高温或高压的环境产生不可预知的副反应。使用光氧化还原催化剂的反应循环涉及氧化和还原途径,因此它总体上显示出了“氧化还原抵消”的机理。通过氧化和还原途径进行的光氧化还原催化自由基的形成通常需要经过光的照射、氧化还原反应或者是提供高能量的热源激活。光催化研究领域的发展促进了过渡金属络合物催化剂和有机催化剂被不断发现,同时科学界们也在不断探究,如何在温和的条件下,比如说仅仅是可见光的照射下就能形成自由基。一些钌(II)多吡啶配合物和铱(III)苯基吡啶配合物在可见光照射下是可以用作光氧化还原催化剂的[2]。这些过渡金属配合物都是非常有用的光催化剂,因为它们可以在光的照射下形成稳定时间相对较长的三激发态。配位体的化学修饰用于控制过渡金属络合物的氧化还原电位,以及无金属的有机催化剂也已被开发[3]。一些具有给体-受体结构的吖啶化合物可以成为光氧化还原催化剂,因为激发态通过可见光照射能够出现长时间的电荷分离[4]。此外,有报道发现伊红和黄嘌呤染料也可用作光氧化还原催化剂[5]。过渡金属光氧化还原催化剂•D155319•T113540 无金属光氧化还原催化剂•M157877•E110818可见光光氧化还原催化剂催化的反应实例1)三氟甲基化反应[6]2)羰基化[7]3)直接酰化反应形成C-H键[8]4)直接胺化反应形成C-H键[9]5)亚胺自由基的形成[10]6)喹啉衍生物的合成[11]7)[3+2]环加成法生成恶唑[12]8)肼基自由基的形成[13]参考文献1.Review:Y.Xi,H.Yi,A.Lei,Org.Biomol.Chem.2013,11,2387.https://doi.org/10.1039/C3OB40137E2.K.Zeitler,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9785.https://doi.org/10.1002/anie.2009040563.Review:J.W.Tucker,C.R.J.Stephenson,J.Org.Chem.2012,77,1617.https://doi.org/10.1021/jo202538x4.Review:S.Fukuzumi,K.Ohkubo,Org.Biomol.Chem.2014,12,6059.https://doi.org/10.1039/C4OB00843J5.Review:D.P.Hari,B.Koenig,Chem.Commun.2014,50,6688.https://doi.org/10.1039/C4CC00751D6.R.Tomita,T.Koike,M.Akita,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,12923.https://doi.org/10.1002/ange.2015055507.M.Majek,A.JacobivonWangelin,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,2270.https://doi.org/10.1002/anie.2014085168.C.L.Joe,A.G.Doyle,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,4040. https://doi.org/10.1002/anie.2015084049.G.Pandey,R.Laha,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14875.https://doi.org/10.1002/anie.20150699010.H.Jiang,X.An,K.Tong,T.Zheng,Y.Zhang,S.Yu,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,4055.https://doi.org/10.1002/anie.20141134211.Z.He,M.Bae,J.Wu,T.F.Jamison,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,14451.https://doi.org/10.1002/anie.20140852212.T.-T.Zeng,J.Xuan,W.Ding,K.Wang,L.-Q.Lu,W.-J.Xiao,Org.Lett.2015,17,4070.https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b0199413.X.-Q.Hu,J.-R.Chen,Q.Wei,F.-L.Liu,Q.-H.Deng,A.M.Beauchemin,W.-J.Xiao,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12163.https://doi.org/10.1002/anie.201406491