简介吖丁啶（Azetidine），也称氮杂环丁烷，是一种饱和杂环有机化合物，含有三个碳原子和一个氮原子。它在室温下呈液态，有强烈的氨味，与大多数仲胺相比其具有强碱性。图1.吖丁啶（Azetidine）吖丁啶及其衍生物由于具有较高的刚性和环张力，很少出现在自然界的天然分子结构中。几乎未被探索的四元杂环——氮杂环丁烷是饱和氮杂环家族中一类特别的存在。尽管合成取代氮杂环丁烷往往非常具有挑战性，但由于其在催化、立体选择性合成和药物化学中的重要作用依然受到化学家的极大关注。近年来，由于对提高候选药物分子的饱和度和三维性需求的不断增加，如何有效获得取代杂环衍生物变得愈加重要。[1]合成和制备吖丁啶可以通过氢化铝锂还原2-氮杂环丁酮（β-内酰胺）制得。更有效的方法是使用氢化铝锂和三氯化铝的混合物，三氯化铝是“AlClH2”和“AlCl2H”的来源。[2] 吖丁啶也可以以3-氨基-1-丙醇为原料通过多步反应制得。[3]2-芳基氮杂环丁烷的区域选择性和非对映选择性合成可以通过适当取代的环氧乙烷经由环转化进行。它遵从鲍德温规则（Baldwin'srules），具有显著的官能团耐受性。吖丁啶及其衍生物是天然产物中相对罕见的化学骨架。它们是木根酸和Penaresidin的成分之一。氮杂环丁烷-2-羧酸是最丰富的含有氮杂环丁烷的天然产物，是脯氨酸的非蛋白原氨基酸同系物，可以错误地掺入蛋白质中代替脯氨酸。[4]应用药物化学：在过去的十年里，基于片段的药物设计（FBDD）已经成为一种极具潜力的新药研发方法。由于大多数有机小分子缺乏固有的分子刚性，这似乎成为了这种有前景的方法的一个严重障碍（图2）。在利用计算机筛选方法的时，构象受限的刚性分子显示出更高的结果再现性。通过引入环或环系统改变分子构象柔性是最常用的方法之一。小的单环骨架优选于其他构象受限的骨架，原因是它们对分子的总分子量和亲脂性的影响较小。而氮杂环丁烷是最小的含氮饱和杂环，具有合理的化学稳定性。一段时间以来，含有吖丁啶的分子砌块已被广泛用于药物设计之中；其中最著名且成功的一个例子是高血压治疗药阿折地平（Azelnidipine），属于钙离子通道阻滞剂。图2.含有氮杂环丁烷结构的具有生物活性的药物先导化合物和天然产物有机合成：与其他氮杂环如氮杂环、吡咯烷或哌啶相比，关于氮杂环丁烷的研究和进展要少得多，可能是因为它们的可用性有限。最近已经开发了从容易获得的对映体纯起始化合物开始的这些应变杂环的合成路线。这些杂环中的环应变使它们成为亲核开环或扩环反应的优秀候选化合物，从而合成更高的环系或高度取代的无环胺。生物化学：新型氨基酸合成备受瞩目，其中难点在于保持氨基酸部分的氮杂环，如脯氨酸、哌啶酸和谷氨酸类似物的许多合成方法也都显示出来这一点。相反，四元杂环氨基酸的合成却鲜有报道，这可能是由于缺乏有效的合成方法来制备官能化的氮杂环丁烷，尤其是对映体纯形式的氮杂环丁烷。Rabassoa课题组报道了一种合成具有一般结构的氮杂环丁烷氨基酸的新路线，如图3所示。其中位于C-4的R基团的性质来源于对映体纯的β-氨基醇。[5]图3.氮杂环丁烷氨基酸参考文献1. RecentadvancesintheChemistryofMetallatedAzetidines,J.Name.,2013,00,1-3 https://doi.org/10.1039/C6OB01665K2. Alcaide,Benito;Almendros,Pedro;Aragoncillo,Cristina(2007)."Β-Lactams:VersatileBuildingBlocksfortheStereoselectiveSynthesisofNon-β-LactamProducts".ChemicalReviews.107(11):4437–4492.https://doi.org/10.1021/cr03073003. DonaldH.Wadsworth(1973)."Azetidine".OrganicSyntheses.53:13.https://doi.org/10.15227/orgsyn.053.00134. Kovács,Ervin;Ferenc,Faigl;Zoltan,Mucsi(Aug10,2020)."Regio-andDiastereoselectiveSynthesisof2-Arylazetidines.QuantumChemicalExplanationofBaldwin'sRulesfortheRing-formationReactionsofOxiranes".JournalofOrganicChemistry.85(17):11226–11239.https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01310Azetidinicaminoacids:stereocontrolledsynthesisandpharmacologicalcharacterizationasligandsforglutamatereceptorsandtransporters,Org.Biomol.Chem.,2005,3,3926–3936 https://doi.org/10.1039/B509514J

简介众所周知，1,3,4-噁二唑（1,3,4-Oxadiazoles）是一类重要的杂环化合物，也是药物分子以及有机合成中常见的杂环砌块。[1] 1,3,4-噁二唑杂环是呋喃的衍生物，其中两个亚甲基被两个氮原子取代。用两个氮原子取代这两个亚甲基会降低环的芳香性，市得到的噁二唑环表现出共轭二烯的性质。另一个杂原子由于诱导作用对噁二唑形成弱碱。在亲核取代反应中，氢原子被亲核试剂取代。合成1,3,4-噁二唑的常用合成路线包括酸肼（或肼）与酰氯/羧酸的反应，以及使用各种脱水剂如三氯氧化磷、亚硫酰氯、五氧化二磷、三氟甲酸酐、多磷酸直接环化二酰基肼，以及酸与（N-异氰氨基）三苯基磷烷的直接反应。应用药物化学许多1,3,4-噁二唑衍生物因其良好的生物和药理活性[2]广泛地存在于药物分子中，例如抗癌活性[3]、各种酶抑制剂[4]、除草剂[5]、抗真菌活性[6]等。已经上市的艾滋病抗病毒药物雷特格韦（Raltegravir）1，对HIV整合酶催化的链转移过程具有强效抑制作用，以最大限度地提高它们作为HIV整合酶抑制剂对野生型病毒和一些突变体的抑制作用，并优化其在临床前物种中的选择性、药代动力学和代谢特征。[7] Zibotentan 2 是一种特异性ETA受体拮抗剂，目前正处于治疗激素耐药前列腺癌（HRPC）的临床开发阶段。[8] 以及已上市的除草剂Methoxydiazone 3（图1）的化学结构中都具有1,3,4-噁二唑的结构单元，这很好地说明了1,3,4-噁二唑杂环在药物研发和农业化学中的应用潜力。材料化学除此之外，1,3,4-噁二唑也被广泛用于制造新型材料。例如，基于1,3,4-噁二唑结构的耐热聚合物[9]，采用四唑路线或Suzuki偶联反应制备的9,9-二辛基芴和噁二唑的交替共聚物，可用作电子传输和蓝光发射聚合物（例如图1中的聚合物4）[10]，由1,3,4-噁二唑重复单元组成树枝状聚合物[11]，高效激光染料[12]和金属液晶[13]。图1.基于1,3,4-噁二唑结构的生物活性化合物和材料的实例有机化学1,3,4-噁二唑早已广泛应用于有机化学合成之中，用于生成与亲电官能团反应的高活性卡宾中间体[14]。2,5-二氢-1,3,4-噁二唑由于其易于制备且相当稳定，还是双（杂原子）烯碳的热原来源，因此在有机合成中发挥着重要作用。此类烯碳化合物会与各种亲电官能团发生反应，通常会导致初始产物发生重排。这些产物可用作其他合成目标的起始原料，同时其热分解的副产品主要是N2和酮，因此从反应中分离产物相对比较简单。1,3,4-噁二唑的另一个有前途的合成应用是它们的分子内[4+2]/[3+2]交叉环加成反应[15]。图2.1,3,4-噁二唑参与分子间反应级联的实例参考文献 1.J.Suwiński,J.;Szczepankiewicz,W.inComprehensiveHeterocyclicChemistry,3rdedition,eds.A.R.Katritzky,C.A.Ramsden,E.F.V.Scriven,andR.J.K.Taylor,Pergamon,Oxford,2008.Vol.5,p.398.2.Yogesh,M.;Senthilkumar,G.P.WorldJ.Pharmaceut.Res.2019,8,1406-1428.3.Glomb,T.;Szymankiewicz,K.;Swiatek,P.Molecules2018,23,3361/1-3361/16. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c015864.Boström,J.;Hogner,A.;Llinàs,Wellner,E.;Plowright,A.T.J.Med.Chem.2012,55,1817. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.0465.Das,A.C.;Debnath,A.;Mukherjee,D.Chemosphere2003,53,217. https://doi.org/10.1016/s0045-6535(03)00440-56.Zou,X.-J.;Lai,L.-H.;Jin,G.-Y.;Zhang,Z.-X.J.Agric.FoodChem.2002,50,3757. https://doi.org/10.1107/S241431462200342X7.Summa,V.;Petrocchi,A.;Bonelli,F.;Crescenzi,B.;Donghi,M.etal.J.Med.Chem.2008,51,5843. https://doi.org/10.1021/jm800245z8.James,N.D.;Growcott,J.W.DrugsFuture2009,34,624.9.Hill,J.inComprehensiveHeterocyclicChemistry,2ndedition,eds.A.R.Katritzky,C.W.Rees,andE.F.V.Scriven,Pergamon,Oxford,1996,vol.4,p.268.10.Ding,J.;Day,M.;Robertson,G.;Roovers,J.Macromolecules2002,35,3474. https://doi.org/10.1021/ma011093n11.Verheyde,B.;Dehaen,W.J.Org.Chem.2001,66,4062. https://doi.org/10.1002/pola.2133312.Nijegorodov,N.;Mabbs,R.Spectrochim.Acta,PartA,2002,58,349. https://doi.org/10.1016/s1386-1425(01)00544-313.Wen,C.-R.;Wang,Y.-J.;Wang,H.-C.;Sheu,H.-S.;Lee,G.-H.;Lai,C.K.Chem.Mater.2005,17,1646.14.Warkentin,J.;Acc.Chem.Res.2009,42,205. https://doi.org/10.1021/ar800072h15.Elliott,G.I.;Fuchs,J.R.;Blagg,B.S.J.;Ishikawa,H.;Tao,H.;Yuan,Z.-Q.;Boger,D.L.J.Am.Chem.Soc.2006,128,10589. https://doi.org/10.1021/ja0612549

简介阿拉丁试剂能够在不对称催化/配体产品系列中提供一系列BINOL衍生手性磷酸。这一类成熟的手性Brønsted酸催化剂已被越来越多地应用在了有效的转化反应中了。图1. BINOL衍生的手性磷酸优势•金属催化剂和手性助剂的替代品•催化剂的两种对映体均可被使用•催化剂装填量相对较低（通常为1-5mol%）•在非冷冻反应温度（-30~23°C）下具有高选择性代表性应用还原胺化反应手性磷酸催化的最早应用之一是用有机还原剂（Hantzsch酯）对亚胺进行无金属还原，从而得到富含对映体的胺。Rueping(2005),List(2005),MacMillan(2006)图2. 还原胺化烯丙基化醛的对映选择性烯丙基化可以在非常温和的条件下，在非低温（-30°C）环境下完成。Antilla(2010)图3.烯丙基化Friedel-Crafts烷基化反应通过不对称烷基化反应，可以获得对映体富集形式的官能化吲哚和吡咯。Terada(2007)图4. Friedel-Crafts烷基化反应参考文献1.Rueping M, Sugiono E, Azap C, Theissmann T, Bolte M. 2005. EnantioselectiveBrønstedAcidCatalyzedTransferHydrogenation:OrganocatalyticReductionofImines. Org.Lett.. 7(17):3781-3783. https://doi.org/10.1021/ol05159642.Hoffmann S, Seayad AM, List B. 2005. APowerfulBrønstedAcidCatalystfortheOrganocatalyticAsymmetricTransferHydrogenationofImines. Angew.Chem.Int.Ed.. 44(45):7424-7427. https://doi.org/10.1002/anie.2005030623.Storer RI, Carrera DE, Ni Y, MacMillan DWC. 2006. EnantioselectiveOrganocatalyticReductiveAmination. J.Am.Chem.Soc.. 128(1):84-86. https://doi.org/10.1021/ja057222n4.Jain P, Antilla JC. 2010. ChiralBrønstedAcid-CatalyzedAllylborationofAldehydes. J.Am.Chem.Soc.. 132(34):11884-11886. https://doi.org/10.1021/ja104956s5.Terada M, Sorimachi K. 2007. EnantioselectiveFriedel-CraftsReactionofElectron-RichAlkenesCatalyzedbyChiralBrønstedAcid. J.Am.Chem.Soc.. 129(2):292-293. https://doi.org/10.1021/ja06781666.Itoh J, Fuchibe K, Akiyama T. 2008. ChiralPhosphoricAcidCatalyzedEnantioselectiveFriedel-CraftsAlkylationofIndoleswithNitroalkenes:CooperativeEffectof3ÅMolecularSieves. Angew.Chem.Int.Ed.. 47(21):4016-4018. https://doi.org/10.1002/anie.2008007707.He Y, Lin M, Li Z, Liang X, Li G, Antilla JC. 2011. DirectSynthesisofChiral1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinesviaaCatalyticAsymmetricIntramolecularAza-Friedel-CraftsReaction. Org.Lett.. 13(17):4490-4493. https://doi.org/10.1021/ol2018328