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自杀基因在抑制癌症中的作用及其介绍
自杀基因在抑制癌症中的作用及其介绍
2014-09-02 15:30:24
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自杀基因(suicide genes) 又称前药敏感基因(prodrug sensitive genes) 是基因治疗中新发展的一种目的基因,它是将自杀基因导入肿瘤细胞,而将无毒药物前体在肿瘤细胞内代谢为毒性产物,进而杀死肿瘤细胞。
目前发现的自杀基因有多种,包括HSK- tk 、VZV - tk 、细胞色素P - 450 基因、CD、GPT 等,其中广为研究并应用于肿瘤治疗的有tk 和CD 这两种基因。
tk 所编码的胸苷激酶的主要功能是催化胸苷的磷酸化,并转化为磷酸胸苷(dTMP) 。 在癌症治疗中,常用的tk 来自于单纯疱疹病毒(HSK-tk) 和水痘带状疱疹病毒(VZV-tk) 。
HSV - tk 基因编码胸苷激酶该酶可将核苷类似物(NA) 代谢为二磷酸化物,后者在细胞内酶的作用下成为有毒性的三磷酸化物而发挥抗肿瘤作用,该基因编码区共1128 个核苷酸,编码376 个氨基酸。
病毒源性的tk 基因与哺乳动物细胞内的tk 基因生化性质有较大差异,细胞TK所催化的反应特异性较强,只能催化氧胸苷( TdR) 磷酸化为脱氧胸苷酸,而HSV-tk除有此功能外,还能催化抗病毒核苷类似物ACV ,GCV ,BDvdU 的磷酸化,这些前药不能在细胞TK的作用下磷酸化,因而其本身对细胞无毒或毒性很低,但HSV - tk 基因导入细胞并表达后,生成特定的酶,这些酶将这些前药三磷酸化,转换成毒性产物,阻断核酸代谢途径,导致细胞死亡。
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二茂铁又叫双环戊二烯基铁,学名二环戊二烯基铁,是由两个环戊二烯基阴离子和一个二价铁阳离子组成的夹心型化合物。其分子式为(C5H5)2Fe,分子量为186,外观为橙黄色针状或粉末状结晶,具有类似樟脑的气味,不溶于水,溶于甲醇、乙醇、乙醚、石油醚、汽油、煤油、柴油、二氯甲烷、苯等有机溶剂。其分子呈极性,具有高度热稳定性、化学稳定性和耐辐射性,溶于浓硫酸中,在沸腾的烧碱溶液和盐酸中不溶解,不分解。在化学性质上,二茂铁与芳香族化合物相似,不容易发生加成反应,容易发生亲电取代反应,可进行金属化、酰基化、烷基化、磺化、甲酰化以及配合体交换等反应,从而可制备一系列用途广泛的衍生物。 二茂铁作为最经典的金属有机化合物之一,自上世纪50年代初被发现以来,它被广泛应用于储能、传感、催化、生物医药等领域。它的广泛应用得益于其稳定的核结构,环戊二烯和铁之间的配位键作用非常强,其热解离能甚至远超过碳碳单键的键能。因此二茂铁的键合作用被公认是共价键,想破坏这种结构是很难的。去年下半年,ChristophWeder教授课题组和唐传兵教授课题组分别独立报道了二茂铁在受力条件下非常容易解离的现象(Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,11445-11450.ACSMacroLetters,2018,7,1174-1179.)。因此二茂铁被证明可以作为新型力色团,定向解离释放出金属离子与环戊二烯。唐传兵教授课题组首次定量了二茂铁的力学强度与键能约30kcal/mol的碳氮键类似。 二茂铁这种违反直觉的力学活性启发学者们进一步探究二茂铁的力化学行为是否适用于其他二茂金属,以及究竟是什么因素决定了二茂金属的力学活性。唐传兵教授课题组选取了热力学稳定性更强的二茂钌为研究对象,通过开环易位聚合(ROMP)制备了主链多位点接枝二茂钌的高分子,通过超声化学证明了二茂钌在受力条件下也是容易解离的,并定量了其力学强度与键能约50kcal/mol的碳硫键类似(Chem.Sci.,2019,10,4959-4965)。一般地,较长的化学键往往对应着较弱的力学强度,相比于二茂铁,二茂钌的配位键更长,但却具有更强的力学强度。这一现象表明相比于键长因素,二茂金属的力学强度更取决于其本身的热力学稳定性。 这一研究拓宽了茂金属的应用领域,证明了热力学极其惰性的二茂金属类化合物可以在受力条件下被激活。二茂金属作为新型力色团,将在超分子材料、刺激响应型材料中发挥出新的作用。这项研究由美国南卡罗来纳大学唐传兵教授课题组与杜克大学StephenL.Craig教授课题组合作完成,被选为封底文章发表在ChemicalScience上。

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